Pesquisadores do laboratório do ganhador do Prêmio Nobel David Baker e do Instituto de Design de Proteínas (IPD) da Universidade de Washington usaram inteligência artificial para projetar anticorpos do zero – marcando outro avanço revolucionário para os cientistas e seu campo de pesquisa.
“Foi realmente um grande desafio – uma quimera”, disse André Borstchefe de P&D de microscopia eletrônica do IPD. Agora que atingiram o marco da engenharia de anticorpos que se ligam com sucesso aos seus alvos, a investigação “pode continuar e pode crescer a níveis que não se podem imaginar neste momento”.
Borst e seus colegas estão publicando seu trabalho na revista revisada por pares Natureza. O desenvolvimento poderia impulsionar a indústria de medicamentos com anticorpos, avaliada em 200 mil milhões de dólares.
Antes do advento das ferramentas baseadas em IA, os cientistas produziam anticorpos imunizando animais e esperando que produzissem moléculas úteis. O processo foi trabalhoso e caro, mas tremendamente importante. Muitos novos medicamentos poderosos para o tratamento do cancro e de doenças autoimunes são baseados em anticorpos, utilizando as proteínas para atingir alvos específicos.
Baker, que ganhou o Prêmio Nobel de Química no ano passado, foi reconhecido por seu trabalho desvendando o design molecular de proteínas e desenvolvendo ferramentas alimentadas por IA para construir e testar rapidamente novas proteínas. A tecnologia aprende com as proteínas existentes e como elas funcionam e, em seguida, cria designs para resolver desafios específicos.
Na nova investigação, a equipa concentrou-se nas seis alças de proteína nos braços do anticorpo que servem como dedos que agarram o seu alvo. Esforços anteriores ajustariam talvez um dos loops, mas a tecnologia mais recente permite um jogo muito maior.
“Estamos começando totalmente do zero – da perspectiva do loop – então estamos projetando todos os seis”, disse Roberto Ragotteinvestigador de pós-doutoramento no IPD. “Mas o resto do anticorpo, o que é chamado de estrutura, permanece o mesmo.”
A esperança é que, ao manter a humanidade familiar da maior parte do anticorpo, o sistema imunitário do paciente ignore o medicamento em vez de criar uma ofensa contra uma molécula que de outra forma seria estranha.
Os pesquisadores testaram suas criações computacionais contra vários alvos do mundo real, incluindo a hemaglutinina, uma proteína dos vírus da gripe que lhes permite infectar células hospedeiras; uma potente toxina produzida pelo C. difficile bactérias; e outros.
Os testes de laboratório mostraram que, na maioria dos casos, os novos anticorpos ligaram-se aos seus alvos, tal como as simulações online previram.
“Eles estavam se ligando da maneira certa, com o formato certo, contra o alvo certo, no local de interesse, que seria potencialmente útil para algum tipo de efeito terapêutico”, disse Borst. “Este foi um resultado realmente incrível de se ver.”
Borst acrescentou que os biólogos computacionais e do laboratório úmido trabalharam em estreita colaboração, permitindo que os cientistas refinassem seus projetos digitais com base no que os experimentos da vida real revelaram.
O software usado para criar os anticorpos está disponível gratuitamente no GitHub para qualquer pessoa usar. A Xaira Therapeutics, uma startup de biotecnologia bem financiada liderada por ex-alunos do IPD, licenciou parte da tecnologia para suas operações comerciais e vários autores no Natureza papel são atualmente empregados pela empresa.
Embora os anticorpos criados como parte da pesquisa tenham demonstrado o potencial do software, há muitos outros passos para desenvolver uma terapia potencial. Os medicamentos candidatos precisam ser otimizados para características adicionais, como alta solubilidade, forte afinidade por um alvo e minimização da imunogenicidade – que é uma resposta imune indesejada.
Antes de ingressar no IPD há quatro anos, Ragotte era um estudante de pós-graduação que fazia descoberta e caracterização de anticorpos convencionais usando animais.
A ideia de que um dia você poderia entrar em um computador, escolher um alvo e criar um modelo de DNA para construir uma proteína era quase inimaginável, disse ele. “Nós conversávamos sobre isso, mas nem parecia um problema tratável naquele momento.”
O Natureza O estudo é intitulado “Projeto de novo atomicamente preciso de anticorpos com difusão RF”. Os autores principais incluem Nathaniel Bennett Joseph Watson Robert Ragotte Andrew Borst DéJenaé See
Connor Weidle e Riti Biswas, todos afiliados à UW na época em que a pesquisa foi realizada, e Yutong Yu, da Universidade da Califórnia, Irvine. David Baker é o autor sênior.
Autores adicionais são: Ellen Shrock, Russell Ault, Philip Leung, Buwei Huang, Inna Goreshnik, John Tam, Kenneth Carr, Benedikt Singer, Cameron Criswell, Basile Wicky, Dionne Vafeados, Mariana Sanchez, Ho Kim, Susana Torres, Sidney Chan, Shirley Sun, Timothy Spear, Yi Sun, Keelan O’Reilly, John Maris, Nikolaos Sgourakis, Roman Melnyk e Chang Liu.
